Pada tahun 1984 Donna meninggalkan Anne Klein untuk membangun label fashion-nya sendiri. Dia bersama dengan suaminya, Stephan Weiss, dan Takihyo Corporation, mencetuskan ide untuk menciptakan label pakaian modern untuk orang-orang modern. Pada 1985 Donna secara resmi mendirikan labelnya sendiri, Donna Karan New York (DKNY).
Berbeda dengan label fashion pada umumnya kala itu, Donna lebih banyak menampilkan busana-busana bersiluet modern dan chic, terutama untuk perempuan kantoran di New York. Koleksi pertama DKNY saat itu bertajuk Essentials. Koleksi perdana ini terdiri dari bodysuit , rok lipit modern, blus sifon, jaket yang lebih panjang, legging, blazer dan gaun. Donna pun mendapat julukan sebagai The Queen of Seventh Avenue kala itu.
Pada tahun 1990 dia mengembangkan DKNY Jeans. Secara bertahap, dia juga merancang pakaian untuk laki-laki, remaja, anak-anak, aksesori, produk kecantikan, dan perabotan rumah tangga. Namun sayangnya, pascakematian suaminya, kinerja dan kreativitas Donna mulai menurun. Hal ini berdampak besar pada penjualan DKNY.
Pada April 2001 Donna menjual perusahaan perdananya kepada LVMH (Louis Vuitton Moet Hennessy), retailer barang mewah asal Prancis. Menurut Forbes, LVMH mengakuisisi DKNY dengan harga USD650 juta (Rp9,3 triliun). Sebagai bagian dari perjanjian, Donna setuju untuk menjadi perancang utama label. Bersama LVMH, Donna juga ikut mengelola Donna Karan International (DKI).
DKI memiliki dan mengoperasikan toko-toko di pusat mode di seluruh dunia, seperti New York, Beverly Hills, Las Vegas, dan London. Meski kini tidak mengelola DKNY, Donna masih tetap sukses menjadi pengusaha. Pada Mei 2017, dia memiliki kekayaan bersih sekitar USD470 juta (Rp6,7 triliun). Ada pun kekayaan bersih Donna saat ini diperkirakan sebesar USD500 juta (Rp7,2 triliun). (net)
